Interacción entre la entropía conformacional y la entropía de disolución en la unión proteína-ligando

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• La Termodinámica Química
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El reconocimiento molecular es crucial en química y biología, pero diseccionar la termodinámica de enlace, especialmente las contribuciones entrópicas, sigue siendo un desafío.
• El dominio de reconocimiento de carbohidratos de la galectina-3 es un objetivo clave para comprender estas interacciones.
• La evaluación precisa de las contribuciones entrópicas es vital para interpretar los eventos de unión a nivel molecular.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los determinantes moleculares de las diferencias de afinidad de ligando en el dominio de reconocimiento de carbohidratos de galectina-3.
• Evaluar cuantitativamente las contribuciones de la entalpía y la entropía a la energía libre de enlace.
• Diferenciar las funciones de la entropía de conformación y solvación en las interacciones proteína-ligando.

Principales métodos:

• Calorimetría de titulación isotérmica (ITC) para la termodinámica de unión.
• Cristalografía de rayos X para la determinación estructural.
• Simulaciones de relajación por RMN y dinámica molecular para dinámica conformacional.
• Teoría de la solvación inhomogénea de la red (GIST) para el análisis de la energía libre de la solvación.

Principales resultados:

• Se utilizaron ligandos diastereoméricos con potenciales químicos no unidos similares para aislar las diferencias de unión.
• La entalpía y la entropía mostraron un comportamiento compensatorio, con ΔΔH ° ((R - S) = -5 ± 1 kJ / mol y -TΔΔS ° ((R - S) = 3 ± 1 kJ / mol.
• El complejo estereoisómero S exhibió una mayor entropía conformacional de la proteína que el complejo estereoisómero R.
• Los cálculos de GIST indicaron contribuciones de entropía de solvación más pequeñas y favorables para el complejo S.

Conclusiones:

• La entropía conformacional juega un papel dominante sobre la entropía de solvación en la diferenciación de la afinidad de unión del ligando con la galectina-3.
• La interacción entre la entropía conformacional y la solvación presenta oportunidades y desafíos en el diseño racional de fármacos.
• Este estudio proporciona una comprensión molecular detallada de las contribuciones entrópicas a la termodinámica de unión.