Descifrando los determinantes en las metiltransferasas ribosómicas que confieren resistencia a los antimicrobianos

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La bioquímica
• Microbiología

Sus antecedentes:

• La metilación posterior a la traducción del ARN ribosomal (ARNr) es un mecanismo crítico para la resistencia al patógeno.
• Las metiltransferasas ribosómicas (rMtasas) son enzimas clave en este proceso, pero su especificidad de sustrato no se comprende completamente.
• Comprender estos factores es crucial para desarrollar estrategias contra la resistencia a los antibióticos.

Objetivo del estudio:

• Identificar los determinantes estructurales específicos que dictan la especificidad del sustrato en las metiltransferasas ribosómicas (rMtasas).
• Diseñar una rMtasa doméstica (KsgA) para que exhiba una especificidad similar a las rMtasas asociadas a la resistencia a los antibióticos (Erms).
• Investigar el papel de elementos estructurales específicos en el reconocimiento del ARN y la resistencia a los macrólidos.

Principales métodos:

• Utilizó una combinación de análisis evolutivo y enfoques guiados por la estructura para crear rMtasas quiméricas.
• Diseño y síntesis de quimeras KsgA-Erm para alterar la especificidad del sustrato.
• Se han realizado estudios in vivo para evaluar las consecuencias funcionales de la especificidad de ingeniería, incluida la resistencia a los macrólidos.

Principales resultados:

• Se identificaron regiones de bucle específicas en el pliegue de Rossmann como determinantes críticos para la selección de ARN congénito en las rMtasas.
• Se ha diseñado con éxito KsgA para adoptar la especificidad del sustrato de las metiltransferasas resistentes a la eritromicina (Erms).
• Se demostró que las construcciones quiméricas confieren resistencia a los macrólidos in vivo, validando la especificidad diseñada.

Conclusiones:

• Los adornos de bucle específicos dentro del pliegue de Rossmann son esenciales para el reconocimiento del sustrato por rMtases.
• La especificidad de la rMtasa de ingeniería proporciona un modelo poderoso para comprender los mecanismos de resistencia.
• Esta investigación sienta las bases para el diseño de nuevos inhibidores para combatir la resistencia a los antibióticos dirigidos a estas enzimas.