FTSJ3 es una ARN 2'-O-metiltransferasa reclutada por el VIH para evitar la detección inmune innata

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Inmunología
• Virología

Sus antecedentes:

• La inmunidad innata de los mamíferos distingue el ARN propio del no propio a través de la 2-O-metilación.
• Las funciones moleculares precisas de la ARN 2-O-metilación siguen siendo en gran medida desconocidas.
• El VIH-1 utiliza estrategias para evadir las respuestas inmunes del huésped.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar las funciones moleculares de la ARN 2-O-metilación.
• Identificar los mecanismos por los cuales el VIH-1 evadía el reconocimiento inmune innato.
• Investigar el papel del complejo TRBP-FTSJ3 en la modificación del ARN del VIH-1.

Principales métodos:

• Purificación de la proteína de unión al ARN de la TAR (TRBP) y sus socios en interacción.
• Ensayos bioquímicos in vitro y ex vivo.
• Análisis RiboMethSeq para la identificación de los sitios de metilación del ARN.
• Los experimentos de eliminación de FTSJ3 en las células productoras de VIH-1.
• Pruebas de inducción de interferón tipo 1 en células dendríticas humanas.

Principales resultados:

• Se identificó un complejo TRBP independiente de DICER que contiene FTSJ3, una 2-O-metiltransferasa (2'-O-MTasa).
• FTSJ3 fue reclutado para el ARN del VIH a través de TRBP y medió metilaciones 2-O específicas en el genoma viral.
• El VIH-1 producido en las células knockdown FTSJ3 exhibió una reducción de la 2-O-metilación.
• La reducción de la metilación del ARN viral condujo a un mayor reconocimiento por el sensor MDA5 y desencadenó la producción de interferón tipo 1 (IFN-α/β).
• Esta respuesta al interferón dio lugar a una disminución de la expresión del VIH.

Conclusiones:

• El VIH-1 emplea un mecanismo que involucra al complejo TRBP-FTSJ3 para 2 -O-metilizar su ARN, evitando así la detección inmune innata por MDA5.
• Esta modificación del ARN viral suprime la inducción de interferones de tipo 1, facilitando la evasión inmune.
• El estudio revela una nueva interacción entre el ARN viral, los factores del huésped y la inmunidad innata, que afecta la replicación viral y la patogénesis.