Estructuras cristalinas del transportador de membrana MmpL3, un objetivo de medicamentos contra la tuberculosis

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas
• Investigación micobotérica

Sus antecedentes:

• La tuberculosis (TB) sigue siendo una amenaza importante para la salud mundial, que requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• Las proteínas de la membrana micobacteriana grandes (MmpL), en particular MmpL3, son críticas para la supervivencia de las micobacterias y están surgiendo como objetivos farmacológicos clave.
• El papel de MmpL3 en el transporte de moléculas esenciales y la extrusión de fármacos lo convierte en un objetivo prometedor para nuevos agentes antituberculosos.

Objetivo del estudio:

• Aclarar la base estructural de la función de MmpL3 y su interacción con posibles fármacos candidatos para la tuberculosis.
• Proporcionar datos estructurales de alta resolución que puedan guiar el diseño racional de los inhibidores de MmpL3.
• Avanzar en el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a MmpL3 para la erradicación de la tuberculosis.

Principales métodos:

• Se empleó cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de MmpL3.
• Se realizó una co-cristalización para obtener estructuras de MmpL3 en complejo con fármacos candidatos para la tuberculosis (SQ109, AU1235, ICA38, rimonabant).
• El análisis estructural se centró en el dominio transmembrana y en los residuos clave que facilitan la translocación de protones.

Principales resultados:

• Se determinaron las estructuras cristalinas de MmpL3 solo y en complejo con cuatro fármacos candidatos.
• MmpL3 comprende un dominio de poro periplásmico y un dominio transmembrana de doce hélices.
• Los fármacos candidatos se unen dentro de la región transmembrana, interrumpiendo los pares críticos de Asp-Tyr involucrados en la translocación de protones.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas proporcionan información sin precedentes sobre el mecanismo de acción de MmpL3.
• La interrupción de los pares Asp-Tyr por fármacos candidatos pone de relieve una vulnerabilidad clave en MmpL3.
• Esta información estructural es vital para acelerar el desarrollo de nuevos inhibidores de MmpL3 como terapéuticos efectivos para la tuberculosis.