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TSC2 modificado por PKG1 regula la actividad de mTORC1 para contrarrestar el estrés cardíaco adverso

  • 0Division of Cardiology, Department of Medicine, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, USA.
Nature +

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1 de febrero de 2019

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1 de febrero de 2019

Ver abstracta en PubMed

Resumen

Este resumen es generado por máquina.

La fosforilación de la tuberina (TSC2) en sitios específicos de la serina controla bidireccionalmente la actividad de mTORC1, que es crucial para la protección del corazón. Esta fosforilación TSC2 es esencial para la protección cardíaca mediada por la proteína quinasa G1 (PKG1) contra la sobrecarga de presión.

Área De La Ciencia

  • Biología cardiovascular
  • Biología celular molecular
  • La bioquímica

Sus Antecedentes

  • El objetivo mecánico del complejo de rapamicina-1 (mTORC1) regula el crecimiento, el metabolismo y la autofagia, con una hiperactivación relacionada con la enfermedad cardíaca.
  • La tuberina (TSC2), un regulador clave de mTORC1, está modulada por la fosforilación de varias quinasas, lo que complica el análisis in vivo.
  • La proteína quinasa G1 (PKG1), un efector de la señalización del óxido nítrico, protege contra las enfermedades cardíacas.

Objetivo Del Estudio

  • Investigar el papel de los residuos de serina específicos en la fosforilación de TSC2 en el control de la actividad de mTORC1.
  • Determinar la necesidad y la suficiencia de la fosforilación TSC2 para la protección cardíaca mediada por PKG1.
  • Explorar el potencial de los residuos de serina TSC2 como herramienta para regular la actividad mTORC1 estimulada por el estrés.

Principales Métodos

  • Se utilizaron ratones knock-in homocigotos con mutaciones que silencian la fosforilación (TSC2 ((S1365A)) y que imitan la fosforilación (TSC2 ((S1365E)) en TSC2.
  • Se evaluó la función cardíaca y la supervivencia bajo sobrecarga de presión sostenida en estos modelos de ratón.
  • Se investigó el impacto de la estimulación de PKG1 y la fosforilación de TSC2 en la actividad de mTORC1, el crecimiento celular y la autofagia en cardiomiocitos y fibroblastos.

Principales Resultados

  • La fosforilación o mutación de TSC2 en S1365/S1366 (ratón) o S1364/S1365 (hombre) controla bidireccionalmente la actividad mTORC1 estimulada por el estrés sin alterar la actividad basal.
  • PKG1 fosforila estos sitios TSC2, suprimiendo la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimulando la autofagia.
  • Los ratones TSC2 ((S1365A) presentaron una enfermedad cardíaca exacerbada y mortalidad bajo sobrecarga de presión debido a una hiperactividad mTORC1 irresistible, mientras que los ratones TSC2 ((S1365E) mostraron mejores resultados.

Conclusiones

  • La fosforilación de TSC2 en residuos específicos de serina es necesaria y suficiente para la protección cardíaca mediada por PKG1 contra la sobrecarga de presión.
  • Estos residuos de serina identificados ofrecen una estrategia genética para la regulación bidireccional de la actividad mTORC1 inducida por el estrés.
  • La focalización de la fosforilación TSC2 presenta una vía terapéutica potencial para el manejo de la enfermedad cardíaca asociada con la desregulación de mTORC1.

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