TSC2 modificado por PKG1 regula la actividad de mTORC1 para contrarrestar el estrés cardíaco adverso

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología celular molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El objetivo mecánico del complejo de rapamicina-1 (mTORC1) regula el crecimiento, el metabolismo y la autofagia, con una hiperactivación relacionada con la enfermedad cardíaca.
• La tuberina (TSC2), un regulador clave de mTORC1, está modulada por la fosforilación de varias quinasas, lo que complica el análisis in vivo.
• La proteína quinasa G1 (PKG1), un efector de la señalización del óxido nítrico, protege contra las enfermedades cardíacas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los residuos de serina específicos en la fosforilación de TSC2 en el control de la actividad de mTORC1.
• Determinar la necesidad y la suficiencia de la fosforilación TSC2 para la protección cardíaca mediada por PKG1.
• Explorar el potencial de los residuos de serina TSC2 como herramienta para regular la actividad mTORC1 estimulada por el estrés.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratones knock-in homocigotos con mutaciones que silencian la fosforilación (TSC2 ((S1365A)) y que imitan la fosforilación (TSC2 ((S1365E)) en TSC2.
• Se evaluó la función cardíaca y la supervivencia bajo sobrecarga de presión sostenida en estos modelos de ratón.
• Se investigó el impacto de la estimulación de PKG1 y la fosforilación de TSC2 en la actividad de mTORC1, el crecimiento celular y la autofagia en cardiomiocitos y fibroblastos.

Principales resultados:

• La fosforilación o mutación de TSC2 en S1365/S1366 (ratón) o S1364/S1365 (hombre) controla bidireccionalmente la actividad mTORC1 estimulada por el estrés sin alterar la actividad basal.
• PKG1 fosforila estos sitios TSC2, suprimiendo la hipertrofia de los cardiomiocitos y estimulando la autofagia.
• Los ratones TSC2 ((S1365A) presentaron una enfermedad cardíaca exacerbada y mortalidad bajo sobrecarga de presión debido a una hiperactividad mTORC1 irresistible, mientras que los ratones TSC2 ((S1365E) mostraron mejores resultados.

Conclusiones:

• La fosforilación de TSC2 en residuos específicos de serina es necesaria y suficiente para la protección cardíaca mediada por PKG1 contra la sobrecarga de presión.
• Estos residuos de serina identificados ofrecen una estrategia genética para la regulación bidireccional de la actividad mTORC1 inducida por el estrés.
• La focalización de la fosforilación TSC2 presenta una vía terapéutica potencial para el manejo de la enfermedad cardíaca asociada con la desregulación de mTORC1.