El eflujo de colesterol mediado por AIBP instruye el destino de las células madre y progenitoras hematopoyéticas

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La hematopoyesis
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Se sabe que la hipercolesterolemia, un factor clave en la aterosclerosis, mejora la expansión y movilización de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC).
• Los mecanismos moleculares precisos que vinculan los niveles altos de colesterol con la alteración de la hematopoyesis siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los reguladores moleculares que conectan la hipercolesterolemia con la aparición y expansión de las células madre hematopoyéticas (HSC).
• Investigar el papel de la señal prohematopoiética AIBP en este proceso.

Principales métodos:

• Se utilizó ChIP-seq, RNA-seq y ATAC-seq en todo el genoma para analizar la regulación génica.
• Investigó la función de la señalización AIBP, Srebp2 y Notch en el desarrollo de HSPC.
• Los hallazgos moleculares están correlacionados con los datos de hipercolesterolemia humana.

Principales resultados:

• Identificó AIBP como una señal derivada de somitas que orquesta la emergencia de HSPC desde el endotelio hemogénico.
• Se ha demostrado que el eflujo de colesterol mediado por AIBP activa el Srebp2 endotelial, que regula la señalización de Notch, promoviendo la aparición de HSPC.
• Se demostró que la inhibición de Srebp2 contrarresta la expansión de HSPC inducida por la hipercolesterolemia.
• Se observó la activación de Srebp2 y la regulación al alza de Notch en sujetos humanos con hipercolesterolemia.

Conclusiones:

• Estableció una vía regulada por AIBP y dependiente de Srebp2 que controla la aparición de HSPC durante el desarrollo.
• Esta vía también está implicada en la expansión de HSPC asociada con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
• Los hallazgos proporcionan un vínculo molecular entre el metabolismo del colesterol y la hematopoyesis en contextos de enfermedad.