Las anomalías de la heterocromatina y la acumulación de ARN de doble cadena subyacen a la toxicidad de C9orf72

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las expansiones repetidas de hexanucleótidos en el gen C9orf72 son una causa principal de demencia frontotemporal (FTD) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
• Los mecanismos moleculares precisos por los cuales estas expansiones conducen a la neurodegeneración siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos patógenos de las expansiones repetidas de C9orf72 mediante el desarrollo de un modelo de ratón que exprese proteínas asociadas a la enfermedad.
• Para aclarar cómo las proteínas poli (PR) contribuyen a la disfunción neuronal y la neurodegeneración en FTD y ELA.

Principales métodos:

• Desarrollo de un modelo de ratón transgénico que exprese proteínas poli (PR), sintetizadas a partir de repeticiones expandidas de GGGGCC (G4C2).
• Análisis del tejido cerebral para las características neuropatológicas, incluida la atrofia, la pérdida de neuronas, la gliosis y la localización de proteínas.
• Investigación de los efectos del poli (PR) en las estructuras celulares, incluida la heterocromatina, HP1α, la metilación de histonas y la lámina nuclear.

Principales resultados:

• La expresión de poli (PR) en el cerebro del ratón causó atrofia cerebral progresiva, pérdida de neuronas y gliosis.
• Se encontró que las proteínas poli (PR) se unen al ADN, se localizan a la heterocromatina y interrumpen la organización de la fase líquida HP1α.
• Se observaron anormalidades en la metilación de histonas, la expresión de HP1α y la estructura de la lámina nuclear, correlacionadas con la expresión de elementos repetitivos y la acumulación de dsRNA.

Conclusiones:

• Las proteínas poli (PR) juegan un papel crítico en la patogénesis de la FTD y la ELA asociadas a C9orf72 al interrumpir la estructura de la heterocromatina y la regulación génica.
• Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con C9orf72.
• El modelo de ratón desarrollado sirve como una herramienta valiosa para una mayor investigación sobre la EAT y la ELA.