Conocimiento estructural de la discriminación del sustrato y del inhibidor por la glicoproteína P humana

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• La bioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• ABCB1 (P-glicoproteína) transporta activamente los xenobióticos, contribuyendo a la resistencia a múltiples fármacos y obstaculizando la administración de fármacos.
• Comprender la estructura de ABCB1 es crucial para desarrollar terapias efectivas contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Determinar por microscopía criolectrónica de alta resolución la estructura del ABCB1 humano unido a un sustrato.
• Aclarar los mecanismos estructurales de la inhibición de ABCB1 y el transporte de fármacos.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) con una resolución de 3,5 angstroms.
• Reconstitución de ABCB1 humano en nanodiscos lípidos.
• Análisis estructural del ABCB1 ligado al sustrato y al inhibidor.

Principales resultados:

• Se observó una sola molécula de paclitaxel en una bolsa central y oculta de ABCB1 unido al sustrato.
• Dos moléculas zoosucidarias ocupaban el mismo bolsillo en el ABCB1 unido al inhibidor.
• La plasticidad estructural en el sitio de unión del fármaco influye en la dinámica del dominio de unión de nucleótidos.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas proporcionan información sobre el mecanismo de unión y el transporte del fármaco de ABCB1.
• Los lípidos de membrana como el colesterol modulan los cambios conformacionales de ABCB1.
• Los hallazgos ayudan a comprender y superar la resistencia a los medicamentos mediada por ABCB1.