Bases estructurales de la unión con STING y la fosforilación por TBK1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La invasión del ADN citoplasmático señala el peligro, activando la inmunidad del huésped a través de la vía cGAS-STING.
• La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) detecta el ADN, produciendo GMP-AMP cíclica (cGAMP) para activar el estimulador de los genes de interferón (STING).
• El STING activado recluta y activa la quinasa TBK1, lo que lleva a la fosforilación de IRF3 y a la inducción de interferón de tipo I, pero el mecanismo de activación no está claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo estructural por el cual el STING ligado a cGAMP activa la quinasa TBK1.
• Para entender cómo STING es fosforilado por TBK1 para iniciar la señalización inmune posterior.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para determinar la estructura de TBK1 humano complejo con STING ligado a cGAMP.
• Análisis mutacionales para validar el modelo de interacción propuesto.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM revela que la cola C-terminal de STING se inserta en una ranura dentro del dímero TBK1.
• Este modo de unión impide la fosforilación directa de STING por el sitio activo de TBK1, lo que sugiere una necesidad de oligomerización.
• Los datos mutacionales apoyan un modelo en el que cGAMP induce la oligomerización de STING y TBK1, facilitando la fosforilación de STING.

Conclusiones:

• La fosforilación de STING por TBK1 depende de la oligomerización de ambas proteínas, inducida por la unión con cGAMP.
• Esta visión estructural aclara un paso clave en la vía de señalización inmune innata cGAS-STING.
• Los hallazgos proporcionan una base mecanicista para comprender la activación inmune desencadenada por el ADN.