Las estructuras cryo-EM de STING revelan su mecanismo de activación por GMP-AMP cíclico

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las infecciones por patógenos del ADN desencadenan interferones tipo I y citoquinas inflamatorias.
• La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) produce cGAMP, que activa el estimulador de los genes del interferón (STING).
• STING, una proteína de la membrana del retículo endoplasmático, es crucial para la señalización de la inmunidad innata.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de activación de STING por cGAMP.
• Determinar la base estructural de los cambios conformacionales de STING tras la unión del ligando.
• Comprender la oligomerización STING y su papel en la transducción de señales.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para determinar las estructuras de STING humano y de pollo.
• Análisis de STING en estados diméricos inactivos, ligados a cGAMP y tetrámeros.
• Análisis mutacionales basados en la estructura para validar el modelo de activación propuesto.

Principales resultados:

• Determinación de las estructuras cryo-EM de STING humano y de pollo de longitud completa.
• Reveló un conjunto dimérico de transmembrana y regiones citoplasmáticas.
• La unión de cGAMP mostrada induce una rotación de 180 ° del dominio de unión del ligando, lo que lleva a la formación de tetrámeros y oligómeros de orden superior.

Conclusiones:

• La unión de cGAMP a STING induce un cambio conformacional y rotación de los dominios.
• Esta rotación desencadena la oligomerización STING, formando tetrámeros y estructuras de orden superior esenciales para la activación.
• Los hallazgos proporcionan un modelo estructural para la señalización inmune innata mediada por STING.