Un inhibidor de la fusión de pequeñas moléculas del virus de la gripe es oralmente activo en ratones

Área de la Ciencia:

• Virología
• Inmunología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) dirigidos al tallo de hemaglutinina (HA) conservado son prometedores para las vacunas y terapias universales contra la influenza.
• El desarrollo actual de bnAb se enfrenta a desafíos con la entrega oral, lo que requiere estrategias alternativas.

Objetivo del estudio:

• Para diseñar y optimizar moléculas pequeñas que replican la función neutralizadora del anti-tipo bnAbs.
• Evaluar la eficacia de estas pequeñas moléculas como terapéuticos para la gripe administrados por vía oral.

Principales métodos:

• Selección y optimización guiadas por la estructura de moléculas pequeñas basadas en el anti-tronco bnAb CR6261.
• Ensayos de neutralización in vitro dirigidos a la fusión mediada por la hemaglutinina (HA).
• Estudios de eficacia in vivo en modelos de infección por gripe en ratones.
• Modelos de cultivo celular en 3D utilizando células epiteliales bronquiales humanas diferenciadas.

Principales resultados:

• El compuesto de molécula pequeña de plomo neutraliza eficazmente los virus de la influenza A del grupo 1 inhibiendo la fusión mediada por HA.
• La administración oral del compuesto protegió a los ratones de la gripe letal y subletal.
• El compuesto demostró la neutralización de la infección por influenza en un modelo de células epiteliales bronquiales humanas.
• Las estructuras cocristalinas confirmaron que el compuesto imita las interacciones clave de bnAb en el tallo de HA.

Conclusiones:

• Se pueden diseñar moléculas pequeñas para imitar la funcionalidad de bnAb contra el tallo de HA de la influenza.
• Las moléculas pequeñas administradas por vía oral dirigidas al tallo de HA representan una estrategia viable para la terapéutica de la influenza.
• Este enfoque ofrece una alternativa prometedora a las terapias basadas en anticuerpos para el tratamiento de la influenza.