La histona demetilasa KDM6A detecta directamente el oxígeno para controlar la cromatina y el destino celular

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• La epigenética
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La detección de oxígeno es crucial para la vida de los metazoos y está implicada en enfermedades humanas.
• Las células de mamíferos utilizan enzimas dependientes del oxígeno, las dioxigenasas (2-OGDD) dependientes del oxoglutarato, para diversas funciones, incluida la desmetilación de histonas.
• Los mecanismos precisos por los cuales la hipoxia influye en la metilación de las histonas, particularmente los roles de HIF y 2-HG, siguen siendo incompletamente entendidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar si la hipoxia afecta directamente a las histonas desmetilasas.
• Para determinar si la metilación histónica inducida por hipoxia depende del factor inducible por hipoxia (HIF) o del 2-hidroxiglutarato (2-HG).
• Para aclarar el papel de 2-OGDDs específicos en la detección de oxígeno y la diferenciación celular.

Principales métodos:

• Análisis de los patrones de metilación de las histonas en condiciones hipóxicas.
• Evaluación de la actividad de KDM6A/UTX y KDM6B y de la sensibilidad al oxígeno.
• Investigación de los efectos de la pérdida de KDM6A en la diferenciación celular.
• Manipulación experimental para restaurar la homeostasis de la metilación H3K27 en las células hipóxicas.

Principales resultados:

• La hipoxia promueve la metilación de las histonas independientemente del HIF y el 2-HG.
• La histona demetilasa KDM6A/UTX fue identificada como sensible al oxígeno, a diferencia de su parálogo KDM6B.
• La pérdida de KDM6A imitaba la hipoxia inhibiendo la desmetilación de H3K27 y bloqueando la diferenciación celular.
• Restauración de la homeostasis por metilación de H3K27 en las células hipoxicas con defectos de diferenciación revertidos.

Conclusiones:

• El oxígeno regula directamente los reguladores de la cromatina, específicamente el KDM6A, para controlar el destino celular.
• KDM6A actúa como un sensor de oxígeno directo, vinculando los niveles de oxígeno a las modificaciones epigenéticas y los procesos celulares como la diferenciación.
• Estos hallazgos revelan una nueva vía de detección de oxígeno que implica una regulación epigenética directa por enzimas modificadoras de la cromatina.