El estrés nitrosante conduce a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La medicina molecular
• Fisiopatología

Sus antecedentes:

• La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) presenta un desafío clínico significativo con una alta morbilidad y mortalidad.
• Las estrategias terapéuticas actuales para el HFpEF son limitadas y carecen de tratamientos basados en la evidencia.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares subyacentes al HFpEF.
• Identificar objetivos terapéuticos potenciales para el HFpEF.

Principales métodos:

• Se desarrolló un modelo de ratón utilizando una dieta alta en grasas y el éster metílico de N-nitro-L-arginina (L-NAME) para inducir el estrés metabólico e hipertensivo, imitando el HFpEF.
• Se investigó la expresión y la función de la proteína 1 de unión a la caja X (XBP1s) del efector de respuesta proteica desplegada en el miocardio.
• Se examinó el papel de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y la vía IRE1α-XBP1 en la patogénesis de HFpEF.

Principales resultados:

• El modelo de ratón recapituló con éxito las características sistémicas y cardiovasculares clave de la HFpEF humana.
• Se observó una reducción de la expresión de XBP1 en el miocardio tanto en el modelo de ratón HFpEF como en pacientes humanos.
• El aumento de la actividad de iNOS y la subsiguiente S-nitrosilación de IRE1α condujo a un empalme defectuoso de XBP1 y contribuyó al fenotipo HFpEF.
• La supresión de iNOS o la mejora de XBP1s mejoró el fenotipo HFpEF en el modelo de ratón.

Conclusiones:

• La desregulación de la vía IRE1α-XBP1, impulsada por iNOS, es un mecanismo crítico que contribuye a la disfunción de los cardiomiocitos en HFpEF.
• Dirigirse a la vía iNOS-IRE1α-XBP1 puede ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para el HFpEF.