La helicasa WRN es un objetivo letal sintético en cánceres microestables

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La letalidad sintética ofrece una estrategia prometedora para las terapias contra el cáncer al dirigirse a las vulnerabilidades genéticas.
• Las deficiencias en las vías de reparación del ADN son comunes en los cánceres, lo que lleva a la dependencia de proteínas de reparación específicas.
• Los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP- 1) han mostrado éxito en cánceres homólogos con deficiencia de recombinación.

Objetivo del estudio:

• Identificar objetivos letales sintéticos en cánceres con inestabilidad de microsatélites (MSI), que surgen de la reparación de la falta de coincidencia del ADN.
• Para investigar la dependencia de los cánceres MSI en las proteínas de reparación del ADN.

Principales métodos:

• Análisis de pantallas silenciadoras a gran escala utilizando el nocaut de CRISPR-Cas9 y la interferencia de ARN.
• Evaluación de la dependencia de la WRN (RecQ DNA helicase) en modelos de cáncer estable en MSI y microsatélites in vitro e in vivo.
• Evaluación de las actividades de helicasa y exonucleasa de WRN en modelos de cáncer de MSI.

Principales resultados:

• Se encontró que WRN es selectivamente esencial en modelos de cáncer MSI, pero prescindible en modelos estables con microsatélites.
• El agotamiento de la WRN condujo a rupturas de ADN de doble cadena, apoptosis y detención del ciclo celular específicamente en los modelos de MSI.
• Los modelos de cáncer de MSI requerían la actividad de helicasa de WRN, pero no su actividad de exonucleasa.

Conclusiones:

• WRN representa una vulnerabilidad letal sintética en los cánceres MSI.
• El WRN es un objetivo potencial de fármaco para el tratamiento de cánceres de ISM.