Las señales inmunes metabólicas y innatas se fusionan en una respuesta inflamatoria específica a través de la RPU

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• El metabolismo
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las respuestas inmunes innatas en las células mieloides están estrechamente vinculadas a su metabolismo intracelular.
• La estimulación del receptor Toll-like (TLR) promueve la glucólisis, mientras que las señales antiinflamatorias requieren la respiración mitocondrial.
• El impacto de las señales metabólicas externas en las respuestas inmunes sigue siendo en gran medida inexplorado.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las señales metabólicas exógenas, específicamente los ácidos grasos, influyen en las respuestas inmunes dependientes de TLR en las células dendríticas (CD).
• Elucidar los mecanismos moleculares que vinculan el metabolismo de los ácidos grasos con la activación de las células inmunes y la producción de citoquinas.

Principales métodos:

• Se utilizó un entorno metabólico con alto contenido de ácidos grasos para estudiar las células dendríticas estimuladas por TLR.
• Se han evaluado las vías metabólicas, incluida la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico.
• Se midió la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) y la respuesta proteica desplegada (UPR).
• Se analizaron los perfiles transcriptómicos y la expresión de IL-23.
• Inhibición genética y química de las vías metabólicas y proteínas clave (por ejemplo, XBP1).
• Inflamación evaluada de la piel en un modelo de psoriasis dependiente de IL-23.

Principales resultados:

• Los ambientes con alto contenido de ácidos grasos exacerban las respuestas DC dependientes del TLR.
• Los AG suprimen la actividad de la hexoquinasa y interrumpen el metabolismo del ciclo del ácido tricarboxílico.
• Las alteraciones metabólicas aumentan la producción de mtROS y desencadenan la UPR.
• Esto conduce a una firma transcriptómica única caracterizada por una alta producción de IL-23.
• La supresión de la glucólisis imitaba estos efectos.
• La reducción del mtROS o de la deficiencia de XBP1 atenuó la expresión de IL-23 y la inflamación de la piel.

Conclusiones:

• El ajuste fino de la inmunidad innata depende de optimizar las demandas metabólicas.
• Minimizar la RPU inducida por mtROS es crucial para regular las respuestas inflamatorias.
• El metabolismo de los ácidos grasos tiene un impacto significativo en la función DC y el potencial inflamatorio, particularmente a través de la IL-23.