La proteómica revela NNMT como un regulador metabólico maestro de los fibroblastos asociados con el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Proteomía
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• El carcinoma seroso de alto grado (HGSC) presenta un mal pronóstico debido a la diseminación abdominal temprana.
• Comprender el tumor y los compartimentos estomales es crucial para descifrar la metástasis de HGSC.
• Los estudios proteogenómicos existentes ofrecen instantáneas, pero carecen de un análisis sistemático específico del compartimento.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un flujo de trabajo proteómico de entrada ultra baja para analizar el tumor microdisecado y los compartimentos estomales.
• Identificar las firmas proteómicas clave asociadas con la metástasis de HGSC.
• Investigar el papel de las proteínas estromales identificadas en la progresión y metástasis del cáncer.

Principales métodos:

• Desarrollo de un flujo de trabajo proteómico libre de etiquetas para el análisis de células fijas en formalina y parafina.
• Microdisección de los compartimentos del tumor y del estroma a partir de muestras de HGSC.
• Análisis proteómico de tan sólo 5.000 células por compartimento.
• Ensayos funcionales para evaluar el impacto de la NNMT estromal en el fenotipo del fibroblasto asociado al cáncer (CAF) y la progresión del cáncer de ovario.

Principales resultados:

• El proteoma tumoral se mantuvo estable durante la progresión de la enfermedad.
• El estroma asociado a la metástasis mostró una firma proteómica conservada, en particular incluyendo la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT).
• La expresión estromal de NNMT fue esencial y suficiente para el fenotipo CAF, promoviendo la migración, proliferación, crecimiento y metástasis del cáncer de ovario.
• La NNMT en los CAF condujo al agotamiento de la S-adenosil metionina y a la reducción de la metilación de las histonas, causando cambios generalizados en la expresión génica del estroma tumoral.

Conclusiones:

• La proteómica de entrada ultra baja puede identificar los factores clave de los fenotipos de la enfermedad.
• La nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) es un regulador metabólico central de la diferenciación de CAF y la progresión de HGSC dentro del estroma.
• Stromal NNMT representa un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer de ovario.