Evolución epigenética y antecedentes de la leucemia linfocítica crónica

Área de la Ciencia:

• Biología del cáncer
• La epigenética
• La genómica

Sus antecedentes:

• La heterogeneidad intra-tumoral, impulsada por cambios genéticos y epigenéticos, da forma a la evolución del cáncer.
• La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un modelo para la evolución del cáncer, que exhibe diversificación genética y cambios epigenéticos como las epimutaciones.
• Los estudios anteriores de secuenciación masiva no pudieron resolver los patrones de epimutación a nivel de una sola célula en la CLL.

Objetivo del estudio:

• Para medir la tasa de epimutación en la resolución de una sola célula en células B de donantes sanos y pacientes con CLL.
• Para reconstruir los linajes de cáncer y comprender la evolución de la CLL utilizando datos de epimutación.
• Investigar los sesgos de linaje inducidos por la terapia en la LLC.

Principales métodos:

• Se aplicó secuenciación de bisulfito de representación reducida de una sola célula multiplexada (scRRBS) a las células B.
• Integración de la secuenciación de bisulfito de una sola célula con transcriptomas de una sola célula y genotipado.
• Perfilamiento de muestras de serie durante el tratamiento con ibrutinib para examinar sesgos de linaje.

Principales resultados:

• CLL exhibe una tasa de epimutación constantemente aumentada con baja variabilidad de célula a célula, a diferencia de las células B sanas donde las tasas varían con la edad de diferenciación.
• Los datos de epimutación permitieron la reconstrucción del linaje de alta resolución, revelando ramificaciones más tempranas y más largas en CLL en comparación con las células B normales.
• Los subclones genéticos en CLL se asignaron a clados distintos inferidos de los datos de epimutación.
• Se identificaron clados celulares específicos preferentemente expulsados de los ganglios linfáticos después del tratamiento con ibrutinib, caracterizados por perfiles de transcripción distintos.

Conclusiones:

• Las epimutaciones sirven como un reloj molecular, trazando la historia y la evolución del linaje CLL.
• La integración de una sola célula de datos genéticos, epigenéticos y de transcripción proporciona una visión completa de la evolución del cáncer.
• El análisis de epimutación puede revelar la dinámica de linaje inducida por la terapia en la CLL.