El control metabólico del conjunto BRISC-SHMT2 regula la señalización inmune

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La serina hidroximetiltransferasa 2 (SHMT2) es crucial para el metabolismo de un carbono, utilizando el piridoxal-5'-fosfato (PLP) como cofactor.
• La forma dimérica de SHMT2 es inactiva, mientras que la unión a PLP estabiliza su estado tetramérico activo.
• SHMT2 interactúa con el complejo isopeptidasa BRCC36 (BRISC), influyendo en la señalización inflamatoria de citoquinas, pero el mecanismo no está claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la interacción BRISC-SHMT2.
• Comprender cómo SHMT2 regula la actividad de BRISC y la señalización inflamatoria.
• Investigar el papel del PLP en la modulación de esta interacción y la señalización posterior.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica (crio-EM) para determinar la estructura del complejo BRISC-SHMT2 humano.
• Ensayos bioquímicos para evaluar la inhibición de la actividad de la deubiquitilasa.
• Mutagénesis dirigida al sitio para interrumpir la unión de SHMT2 a BRISC.
• Análisis de la señalización de interferón tipo I en respuesta a estímulos inflamatorios.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM reveló que SHMT2 bloqueaba estéricamente el sitio activo de BRCC36, inhibiendo la actividad de deubiquitylase.
• Sólo el dimer SHMT2 inactivo, no el tetramer ligado a PLP, se une e inhibe a BRISC.
• Las mutaciones que interrumpen la unión a BRISC-SHMT2 afectan la señalización del interferón tipo I.
• Se demostró que los niveles intracelulares de PLP regulan la interacción BRISC-SHMT2 y las respuestas inflamatorias.

Conclusiones:

• SHMT2 inhibe directamente la actividad de la deubiquitylase BRISC a través de la obstrucción estérica.
• Los niveles de metabolitos (PLP) regulan dinámicamente la interacción SHMT2-BRISC, controlando la señalización inflamatoria.
• Este trabajo descubre un nuevo mecanismo que vincula el estado metabólico a la regulación de la respuesta inmune a través de la inhibición enzimática controlada por los metabolitos.