El lactato es un supresor natural de la señalización RLR mediante la orientación de MAVS

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata
• Regulación del metabolismo
• Transducción de señales

Sus antecedentes:

• La señalización del receptor similar al ácido retinoico (RIG-I) es crucial para la defensa del huésped contra las infecciones virales y la vigilancia del cáncer.
• Los interferones de tipo I (IFN) son citoquinas clave producidas durante la activación de la RLR, esenciales para la inmunidad antiviral.
• El estado metabólico de las células puede influir en las respuestas inmunes, pero el papel específico de la glucólisis en la señalización RLR sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la glucólisis en la regulación de la producción de IFN de tipo I tras la activación de la RLR.
• Identificar los mecanismos moleculares por los cuales la glucólisis tiene un impacto en la señalización RLR.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a la glucólisis para mejorar la inmunidad antiviral.

Principales métodos:

• Se investigó la interacción entre la activación de RLR y la glucólisis utilizando ensayos basados en células y métodos bioquímicos.
• Se utilizaron inhibidores farmacológicos y enfoques genéticos (por ejemplo, inactivación de la lactato deshidrogenasa A (LDHA)) para modular la glucólisis y los niveles de lactato.
• Se evaluó la producción de IFN de tipo I y el aclaramiento viral en modelos de ratón en condiciones de glucólisis alterada.

Principales resultados:

• La glicólisis, cuando está activa, inhibe la producción de IFN de tipo I durante la activación de la RLR.
• La activación de la RLR conduce al secuestro de la hexoquinasa, interrumpiendo la glucólisis y deteriorando la función mitocondrial.
• El lactato, un producto de la glucólisis, se une directamente a la proteína MAVS, impidiendo su agregación y posterior señalización aguas abajo.
• La reducción de los niveles de lactato, por ejemplo mediante la inactivación del LDHA, aumenta la producción de IFN de tipo I mediada por RLR y mejora la protección viral en ratones.

Conclusiones:

• El lactato derivado de la glicólisis actúa como un inhibidor crítico de la señalización RLR al detectar y antagonizar directamente el MAVS.
• MAVS sirve como un enlace molecular que conecta el metabolismo energético celular (glucólisis) con las respuestas inmunes innatas.
• La orientación de la producción de lactato presenta una estrategia potencial para estimular la inmunidad mediada por IFN tipo I contra las infecciones virales.