Estructura cryo-EM de oxicosterol enlazado en humanos Suavizado acoplado a un G_i heterotrimérico

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Señalización celular

Sus antecedentes:

• La vía de señalización de Hedgehog es crucial para el desarrollo y el cáncer, mediada por el receptor acoplado a proteínas G Smoothened (SMO) (GPCR).
• Los mecanismos de activación de SMO, su interacción con Patched-1 (PTCH1) y el acoplamiento a la proteína G seguían siendo en gran medida desconocidos.
• Comprender estos procesos es vital para dirigirse a la vía en las enfermedades.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la transducción de señales de Hedgehog.
• Identificar los ligandos endógenos que modulan la actividad del SMO.
• Determinar cómo SMO interactúa con las proteínas G heterotriméricas y activa la señalización posterior.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia electrónica (crio-EM) para determinar la estructura de la SMO humana.
• Se realizaron ensayos bioquímicos para evaluar la señalización de la proteína G in vitro.
• Identificación de los ligandos endógenos para el PTCH1.

Principales resultados:

• El 24,25-epoxicolesterol fue identificado como un ligando endógeno de PTCH1, capaz de estimular la señalización de Hedgehog.
• Una estructura cryo-EM reveló 24(S),25-epoxicolesterol unido al SMO humano en complejo con una proteína G_i heterotrimérica.
• La estructura aclaró un nuevo mecanismo de activación acoplado a G_i para SMO, distinto de los GPCR de clase A.

Conclusiones:

• El 24,25-epoxicolesterol es una molécula clave en la activación de la vía del erizo.
• El estudio proporciona los primeros conocimientos estructurales sobre el acoplamiento y la activación de una GPCR de clase F (SMO).
• Este trabajo avanza en nuestra comprensión de la transducción de señales fundamentales y ofrece posibles objetivos terapéuticos.