El ADN codifica una matriz completa de pequeñas moléculas estereoisoméricas

Área de la Ciencia:

• Química orgánica sintética
• Química medicinal
• Biología química

Sus antecedentes:

• La síntesis de bibliotecas codificadas por ADN (DEL) se enfrenta a desafíos al incorporar la diversidad y la complejidad estereocímica.
• Las capacidades modernas de la química orgánica sintética no se utilizan completamente en la construcción DEL.

Objetivo del estudio:

• Diseñar, construir y validar una nueva biblioteca codificada por ADN (DOS-DEL-1) de azetidinas y pirrolidinas quirales 2,3-disubstituidas.
• Demostrar una estrategia para la síntesis de DEL con diversidad y complejidad estereoquímicas basadas en andamios.
• Para validar la utilidad de la biblioteca en las pantallas de descubrimiento de drogas.

Principales métodos:

• Arilación C-H estereospecífica para la construcción de andamios.
• Mejorado en la reacción de ADN Suzuki para la calidad de la biblioteca.
• Análisis de similitud multifusión Tanimoto para la evaluación de las propiedades.
• Pruebas de validación contra la peroxidasa del rábano picante y la anhidrasa carbónica IX.
• Desarrollo de un marco estadístico basado en Poisson para el análisis de datos.

Principales resultados:

• Construcción de DOS-DEL-1, una biblioteca de 107.616 compuestos codificados por ADN.
• La mayoría de los miembros de la biblioteca exhiben propiedades físico-químicas similares a las de las drogas.
• La biblioteca muestra una mayor similitud con las colecciones de síntesis orientadas a la diversidad.
• Identificación exitosa de potentes inhibidores de la anidrasa carbónica (CI50 = 20,168,7 nM) a partir de las pruebas de validación.

Conclusiones:

• La estrategia desarrollada permite la síntesis de DEL con una gran diversidad y complejidad estereocímica.
• Este enfoque no requiere una nueva química compatible con el ADN, aprovechando los métodos sintéticos existentes.
• La biblioteca validada y el marco de selección facilitan el descubrimiento eficiente de fármacos, ejemplificado por la identificación de inhibidores potentes.