Comportamiento atípico y conectividad en macacos mutantes SHANK3

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del gen SHANK3 son un factor de riesgo genético importante para el trastorno del espectro autista (TEA) y el síndrome de Phelan-McDermid.
• Los modelos de primates no humanos ofrecen ventajas potenciales sobre los modelos de roedores para el estudio de fenotipos y tratamientos de TEA.

Objetivo del estudio:

• Generar y caracterizar un modelo de primate no humano de deficiencia de SHANK3 utilizando la edición de genes CRISPR-Cas9.
• Para investigar las consecuencias neuronales y conductuales de las mutaciones SHANK3 en macacos cynomolgus.

Principales métodos:

• La edición del gen CRISPR-Cas9 se empleó para crear mutaciones SHANK3 transmisibles por línea germinal en macacos cynomolgus.
• Se realizaron genotipos, análisis de proteínas, imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) y evaluaciones de comportamiento.

Principales resultados:

• Se confirmaron mutaciones de SHANK3 en las células somáticas y el tejido cerebral, lo que condujo a niveles reducidos de proteína SHANK3.
• La resonancia magnética funcional reveló patrones alterados de conectividad cerebral, indicativos de anomalías en el circuito.
• Los macacos mutantes exhibieron trastornos del sueño, déficits motores, comportamientos repetitivos y trastornos sociales y de aprendizaje.

Conclusiones:

• Las mutaciones SHANK3 mediadas por CRISPR-Cas9 en macacos generaron con éxito un modelo relevante para el TEA y el síndrome de Phelan-McDermid.
• Este modelo de primates recapitula las características genéticas, neuronales y conductuales clave de estas condiciones.
• El modelo es prometedor para avanzar en la comprensión y el tratamiento de los trastornos del desarrollo neurológico asociados a SHANK3.