Genómica: primera evaluación de la enfermedad cardíaca asociada con variantes truncantes de titina

Área de la Ciencia:

• La genética
• Cardiología
• La genómica

Sus antecedentes:

• Las variantes truncantes en el gen Titin (TTNtvs) se observan con frecuencia en individuos diagnosticados con cardiomiopatía dilatada idiopática (DCM).
• Falta una evaluación exhaustiva, basada en la genómica, del impacto de TTNtvs en diversos escenarios clínicos y la influencia de los modificadores de la ascendencia genética.

Objetivo del estudio:

• Para llevar a cabo una evaluación genómica de TTNtvs en grandes iniciativas de salud.
• Evaluar la asociación de TTNtvs con DCM y la función cardíaca.
• Investigar el papel de la ascendencia genética en la modificación de estas asociaciones.

Principales métodos:

• Se analizaron datos completos de secuenciación de exomas de más de 71,000 individuos de Geisinger y PennMedicine BioBank.
• Se seleccionaron individuos con TTNtvs en exones de alta expresión cardíaca (hiPSI).
• Se utilizaron registros electrónicos de salud vinculados y datos del Estudio del Corazón de Jackson para evaluar asociaciones con diagnósticos, medidas ecocardiográficas y ascendencia genética.

Principales resultados:

• hiPSI TTNtvs se encontraron en el 1,2% (PennMedicine) y el 0,6% (Geisinger) de los individuos.
• hiPSI TTNtvs aumentó significativamente las probabilidades de DCM en individuos de ascendencia europea (OR: 18, 7 PennMedicine, 10, 8 Geisinger).
• No se encontró asociación entre hiPSI TTNtvs y DCM en individuos de ascendencia africana (OR: 1.8).
• En los individuos de ascendencia europea con DCM, los portadores de hiPSI TTNtv mostraron una fracción de eyección más baja (β=-12%) y un aumento del diámetro ventricular (β=0,65 cm).
• En los portadores de cohorte de Geisinger sin DCM, los TTNtvs hiPSI se relacionaron con la fibrilación auricular (OR: 2.4), la insuficiencia cardíaca (OR: 3.8) y la fracción de eyección más baja (β = -3.4%).

Conclusiones:

• Los portadores de hiPSI TTNtv de ascendencia europea presentan un fenotipo cardíaco anormal, incluida una fracción de eyección reducida, independientemente del diagnóstico clínico de miocardiopatía.
• Se observaron asociaciones con arritmias como la fibrilación auricular, incluso teniendo en cuenta la miocardiopatía.
• No se identificó ninguna asociación entre hiPSI TTNtvs y DCM en individuos de ascendencia africana.
• La identificación clínica de los portadores de hiPSI TTNtv puede informar las estrategias de tratamiento del paciente.