La genética química a gran escala da lugar a nuevas clases de inhibidores de la M. tuberculosis

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• La genética

Sus antecedentes:

• El aumento de la resistencia a los antibióticos requiere nuevas estrategias terapéuticas, en particular para la Mycobacterium tuberculosis (Mtb).
• Los métodos de detección convencionales han demostrado ser insuficientes para identificar nuevos fármacos Mtb.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un nuevo método de detección, PROSPECT, para la identificación de nuevos compuestos antibióticos contra Mtb.
• Superar las limitaciones del cribado tradicional mediante la incorporación de información genética.

Principales métodos:

• Las cepas de Mtb diseñadas apuntan a 474 genes esenciales.
• Examinó las bibliotecas de compuestos contra grupos de estas cepas de ingeniería.
• Analizó más de 8,5 millones de interacciones químico-genéticas para identificar compuestos activos y sus objetivos.

Principales resultados:

• PROSPECT identificó más de diez veces más aciertos en comparación con el cribado de Mtb de tipo salvaje.
• Las interacciones químico-genéticas proporcionaron información directa sobre los objetivos de los compuestos.
• Se identificaron más de 40 compuestos dirigidos a la ADN girasa, la pared celular, el triptófano, la biosíntesis de ácido fólico, la ARN polimerasa y la EfpA.
• Los inhibidores de EfpA optimizados demostraron una potente actividad contra el Mtb de tipo salvaje.

Conclusiones:

• La estrategia PROSPECT es eficaz en el descubrimiento de nuevos inhibidores antibióticos contra Mtb.
• Este enfoque puede identificar inhibidores para objetivos anteriormente inaccesibles para el descubrimiento de fármacos convencionales.
• PROSPECT acelera la identificación de fármacos candidatos para patógenos de alta prioridad como el Mtb.