La estructura del polímero STING revela los mecanismos de activación, hiperactivación e inhibición

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El mecanismo preciso de la activación del estimulador de los genes de interferón (STING) por los ligandos no se comprende completamente.
• STING es una proteína central en el sistema inmune innato, crucial para detectar el ADN citosólico e iniciar respuestas antivirales y antitumorales.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos estructurales y bioquímicos subyacentes a la activación de STING por diferentes ligandos.
• Para entender cómo las mutaciones STING conducen a la hiperactividad y las condiciones autoinmunes.
• Explorar la activación diferencial de STING por los dinucleótidos cíclicos.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X y microscopía cryoelectrónica para la determinación estructural.
• Ensayos bioquímicos para estudiar las interacciones proteína-ligando y la polimerización.
• Mutagénesis dirigida al sitio para investigar el papel de residuos y mutaciones específicas.

Principales resultados:

• La unión de 2'3'-cGAMP induce el cierre del homodímero STING, liberando la cola terminal C y exponiendo una interfaz de polimerización.
• La formación de enlaces disulfuro en la cisteína 148 es crítica para la polimerización y activación de STING.
• Las mutaciones asociadas a la enfermedad se agrupan alrededor de C148 o el sitio de unión de la cola C-terminal, causando la activación constitutiva.
• El di-GMP cíclico bacteriano induce una conformación STING alternativa, activación cooperativa y antagoniza parcialmente la señalización 2'3'-cGAMP.

Conclusiones:

• El estudio revela un mecanismo detallado de activación de STING que involucra cambios conformacionales inducidos por ligandos, liberación de la cola C-terminal y polimerización.
• Las perspectivas sobre las vías de activación de STING y el papel de mutaciones específicas proporcionan una base para comprender los síndromes autoinmunes.
• La activación diferencial por dinucleótidos cíclicos sugiere mecanismos reguladores complejos que controlan las respuestas inmunes innatas y ofrecen vías terapéuticas.