La estimulación suavizada por los esteroles de membrana impulsa la actividad de la vía del erizo

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La señalización del erizo es vital para el desarrollo embrionario y la regeneración de los tejidos.
• La señalización desregulada del erizo está implicada en cánceres como el carcinoma basocelular y el meduloblastoma.
• El mecanismo preciso de activación de Smoothened (SMO) por las proteínas de Hedgehog sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura cristalina de la proteína Smoothened (SMO) activa del ratón.
• Aclarar la base estructural de la activación de SMO por su agonista y colesterol.
• Comprender la regulación de SMO por Patched-1 (PTCH1) e informar las estrategias terapéuticas.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X de SMO de ratón activo unido a SAG21k y un nanobody.
• Simulaciones de dinámica molecular.
• Estudios de las vías de señalización.

Principales resultados:

• Se determinó la estructura cristalina del SMO activo, revelando su interacción con el agonista SAG21k y un nanobody estabilizador.
• El colesterol, esencial para la activación de SMO, se une dentro de la bolsa de siete transmembranas, en contra de los modelos anteriores.
• Se propone un mecanismo en el que la inactivación de PTCH1 permite el acceso del esterol a la SMO, impulsando la activación.

Conclusiones:

• El estudio revela el mecanismo estructural de la activación de la SMO, que implica la unión del colesterol en la bolsa transmembrana.
• Esto proporciona una base estructural para la regulación de PTCH1-SMO en la señalización de Hedgehog.
• Los hallazgos ofrecen ideas para desarrollar estrategias para superar la resistencia a los inhibidores de SMO en el tratamiento del cáncer.