Control traslacional generalizado de la fibrosis en el corazón humano mediante proteínas de unión al ARN

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología molecular
• La genómica

Sus antecedentes:

• La fibrosis es una patología clave en los trastornos cardíacos, impulsada por la activación de los fibroblastos.
• Los mecanismos posttranscripcionales que gobiernan la conversión de fibroblastos cardíacos a miofibroblastos siguen siendo en gran medida inexplorados.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos post-transcripcionales globales durante la activación de los fibroblastos cardíacos humanos.
• Identificar los reguladores traslacionales de los genes fibrogénicos y su papel en la fibrosis cardíaca.

Principales métodos:

• Se utilizó la secuenciación de ARN y el perfilado de ribosomas para monitorear los cambios de transcripción y traducción de ARN en todo el genoma.
• Se emplearon análisis de proteínas de unión al ARN para identificar los reguladores traslacionales de los genes fibrogénicos.
• Los hallazgos se integraron con los datos de ocupación ribosómica de pacientes con miocardiopatía dilatada.

Principales resultados:

• Se identificaron cambios dinámicos en la transcripción y traducción del ARN durante la activación de los fibroblastos, revelando genes de respuesta temprana.
• Se demostró que aproximadamente un tercio de los cambios en la expresión génica están regulados por la traducción, lo que afecta la abundancia de proteínas independientemente de los niveles de ARN.
• Proteínas de unión al ARN descubiertas, incluido el miembro 2 de la familia de unión al ARN de Pumilio (PUM2) y Quaking (QKI), como reguladores clave de la transición de fibroblasto a miofibroblasto, con su silenciamiento que inhibe este proceso.

Conclusiones:

• Se revelaron efectos traslacionales generalizados de la transformación del factor de crecimiento β1 y se definieron nuevas redes reguladoras posttranscripcionales que controlan la activación de los fibroblastos.
• Confirmó la actividad de estas redes en la enfermedad cardíaca humana, donde el silenciamiento de los genes centrales limita la activación de los fibroblastos.
• Destacó el papel crítico del control traslacional en la fibrosis e identificó nuevos mecanismos patógenos en la insuficiencia cardíaca.