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Nature
|July 12, 2019
PubMed
Resumen

Las mutaciones germinales y somáticas en los genes BRCA1 y BRCA2 están relacionadas con los cánceres hereditarios. Sin embargo, su impacto varía según el tipo de tumor, ya que algunos cánceres se benefician de terapias dirigidas, mientras que otros muestran que las mutaciones BRCA son biológicamente neutrales.

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Área de la Ciencia:

  • La genética
  • En el campo de la oncología
  • Biología molecular

Sus antecedentes:

  • Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 predisponen a las personas a cánceres hereditarios.
  • Los tumores BRCA1/ 2 mutantes a menudo presentan deficiencias en la reparación del ADN y una mayor sensibilidad a los inhibidores de la PARP.
  • La relevancia clínica y terapéutica de las mutaciones BRCA1/ 2 no está bien definida en todos los tipos de cáncer.

Objetivo del estudio:

  • Investigar la relevancia fenotípica y terapéutica de las mutaciones BRCA1/ 2 en varios tipos de cáncer.
  • Para determinar si las mutaciones BRCA1/2 son un evento fundador o biológicamente neutro en diferentes linajes tumorales.

Principales métodos:

  • Análisis de las alteraciones de la línea germinal y de la pérdida somática de la función en BRCA1/ 2 en pacientes con cáncer en estadio avanzado.
  • Evaluación de la presión selectiva para la inactivación bialélica, la penetración del fenotipo y la sensibilidad a la inhibición de la PARP.
  • Comparación entre los tipos de cáncer asociados y no asociados con BRCA.

Principales resultados:

  • La presión selectiva, la penetración del fenotipo y la sensibilidad a la inhibición de la PARP se observaron solo en los tipos de cáncer asociados con BRCA.
  • En los cánceres no asociados con BRCA, la patogénesis tumoral fue frecuentemente independiente de las mutaciones BRCA1/ 2.
  • Las mutaciones BRCA1/2 son indispensables para algunos tumores, pero biológicamente neutras en otros, dependiendo del linaje tumoral.

Conclusiones:

  • El linaje tumoral es un determinante clave del papel patogénico de las mutaciones BRCA1/2.
  • Los hallazgos tienen implicaciones para el cribado del cáncer, el diseño de ensayos clínicos y las estrategias terapéuticas.
  • Diferenciar el papel de las mutaciones BRCA es crucial para el tratamiento personalizado del cáncer.