El sensor de ADN citoplasmático cGAS promueve la muerte celular mitótica

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• La detección del ADN citoplasmático a través de la vía del estimulador cíclico de la GMP-AMP sintasa (cGAS) de los genes de interferón (STING) típicamente induce la inflamación.
• El papel de la activación de cGAS-STING por el ADN cromosómico durante la mitosis sigue sin estar claro.
• Los nucleosomas son reguladores conocidos de la accesibilidad al ADN y los procesos celulares.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias funcionales de la exposición de cGAS al ADN cromosómico durante la mitosis.
• Para determinar si la vía cGAS-STING se activa durante la mitosis normal o aberrante.
• Explorar el potencial de dirigir la vía cGAS-STING en el tratamiento del cáncer.

Principales métodos:

• Evaluar la activación de la vía cGAS-STING durante la mitosis mediante ensayos bioquímicos.
• Investigando el papel de los nucleosomas en la inhibición de la actividad cGAS.
• Análisis de la fosforilación IRF3 y sus efectos posteriores en la apoptosis.
• Evaluación del impacto de la expresión de cGAS e IRF3 en la respuesta tumoral a los agentes antimitóticos en modelos preclínicos y datos de pacientes.

Principales resultados:

• Los nucleosomas inhiben competitivamente la activación cGAS dependiente del ADN, impidiendo la activación efectiva de la vía cGAS-STING durante la mitosis normal.
• La detención mitótica conduce a una acumulación lenta de la fosforilación IRF3 dependiente de cGAS sin inflamación.
• El IRF3 fosforilado induce la apoptosis independientemente de su dominio de unión al ADN promoviendo la permeabilización de la membrana externa mitocondrial.
• La expresión de cGAS e IRF3 mejora la capacidad de respuesta de las células cancerosas y de los tumores xenograft a fármacos antimitóticos como Taxol.
• Los datos de TCGA sugieren una correlación entre la expresión de cGAS y la respuesta taxánica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Conclusiones:

• La vía cGAS-STING es activamente suprimida por los nucleosomas durante la mitosis normal.
• El IRF3 fosforilado acumulado durante las aberraciones mitóticas desencadena una apoptosis independiente de la transcripción.
• La vía cGAS-STING, cuando se expresa en las células cancerosas, puede sensibilizar a los tumores a las terapias antimitoticas, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial.