Aumento del impacto de la inmunoterapia mediante la reducción del umbral de citotoxicidad del TNF tumoral

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La terapia de bloqueo de punto de control inmune (ICB, por sus siglas en inglés) es prometedora, pero requiere nuevas estrategias para mejorar la eficacia.
• Se sabe que la vía del interferón-gamma (IFNγ) influye en la respuesta ICB, pero las vías independientes de IFNγ, como el factor de necrosis tumoral (TNF), son menos conocidas.
• La actividad antitumoral limitada del TNF en los tumores se correlaciona con una respuesta deficiente al ICB.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos objetivos para mejorar la terapia de ICB mediante la investigación de vías de señalización independientes de IFNγ.
• Explorar el papel de la vía del TNF en la respuesta tumoral a la ICB e identificar los modificadores genéticos de la sensibilidad al TNF.

Principales métodos:

• El cribado CRISPR/ Cas9 a nivel genómico se empleó en células tumorales con deficiencia de receptores IFNγ para identificar modificadores genéticos de la sensibilidad a la muerte mediada por células T CD8.
• Análisis de los datos clínicos para correlacionar la actividad de la vía TNF con el estado del tumor y la respuesta ICB.
• Estudios funcionales para investigar el mecanismo por el cual la ablación de TRAF2 afecta la señalización del TNF y la apoptosis de las células tumorales.

Principales resultados:

• Una evaluación de todo el genoma identificó varios componentes de la vía TNF como críticos para la respuesta ICB.
• TRAF2 fue identificado como un regulador clave, con su ablación redirigiendo la señalización del TNF hacia la apoptosis dependiente de RIPK1.
• La pérdida de TRAF2 aumentó la eficacia de la inhibición de cIAP e ICB, demostrando un efecto sinérgico.

Conclusiones:

• La reducción del umbral de citotoxicidad del TNF por el objetivo TRAF2 puede sensibilizar a los tumores a la inmunoterapia.
• La vía TNF, en particular TRAF2, representa un objetivo prometedor para las terapias combinadas para mejorar los resultados de ICB.
• Este estudio pone de relieve el potencial de dirigirse a vías independientes de IFNγ para superar la resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer.