La vulnerabilidad neuronal y la diversidad multilineacional en la esclerosis múltiple

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• La genómica

Sus antecedentes:

• La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neuroinflamatoria crónica caracterizada por una patología de lesión distinta en la materia gris y blanca y una neurodegeneración progresiva.
• Comprender los cambios celulares y moleculares dentro de las lesiones de EM es crucial para dilucidar los mecanismos de la enfermedad e identificar objetivos terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Investigar las alteraciones transcriptómicas específicas del tipo celular en las lesiones de esclerosis múltiple.
• Identificar poblaciones neuronales vulnerables y patrones de activación gliales en el sistema nervioso central durante la EM.

Principales métodos:

• Se empleó secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) para perfilar cambios en la expresión génica a través de varios linajes celulares dentro de las lesiones de EM.
• Se utilizó la hibridación multiplexa in situ para la validación de los hallazgos clave.
• Los ensayos funcionales en ratones y cultivos de células humanas confirmaron la fagocitosis microglial de las transcripciones de mielina.

Principales resultados:

• Se observó vulnerabilidad selectiva y pérdida de las neuronas de proyección excitatoria que expresan CUX2 en las capas corticales superiores, asociadas con la regulación al alza de los genes de respuesta al estrés y los ARN largos no codificantes.
• Las firmas de oligodendrocitos estresados, astrocitos reactivos y microglía activada se encontraron predominantemente en los bordes de la lesión.
• El ensayo snRNA-seq identificó microglías/macrófagos fagocitantes que ingieren transcripciones de mielina, y fue validado posteriormente mediante ensayos funcionales.

Conclusiones:

• Las lesiones de EM exhiben cambios transcriptómicos específicos del linaje y la región, con distintos daños en las neuronas corticales y patrones de activación gliales.
• La vulnerabilidad de las neuronas corticales y las respuestas gliales contribuyen a la progresión de las lesiones de esclerosis múltiple.