La protonación dinámica afecta dramáticamente la permeabilidad de la membrana de moléculas similares a las drogas

Área de la Ciencia:

• La biofísica
• Química computacional
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La permeabilidad de la membrana biológica es crucial para la absorción y el desarrollo del fármaco.
• La comprensión de la penetración de drogas cargadas es limitada, desafiando los modelos convencionales.
• La evidencia sugiere que las especies cargadas pueden penetrar en las membranas, pero el mecanismo sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar la permeación acoplada por protonación de moléculas ionizables a nivel atómico.
• Para evaluar el impacto de la protonación dinámica en la permeabilidad de la membrana (P_m).
• Desarrollar un modelo revisado para la separación y la permeación acopladas al pH.

Principales métodos:

• Simulaciones de dinámica molecular de pH constante y continuo.
• Técnicas de muestreo de energía libre.
• Estudio de la permeación del propranolol (PPL), una base débil.

Principales resultados:

• El propranolol (PPL) se neutraliza dinámicamente en la interfaz de la cola lipídica.
• La neutralización dinámica altera significativamente el paisaje de energía libre de permeación.
• Los modelos convencionales sobreestiman la permeabilidad intrínseca debido a la negligencia de la neutralización dinámica.

Conclusiones:

• Los cambios dinámicos en el estado de protonación son críticos para la permeación de moléculas ionizables.
• Se propone un modelo revisado para describir mejor el particionamiento y la permeación acoplados al pH.
• Los hallazgos requieren una revisión del modelo estándar para la permeación por membrana de los productos farmacéuticos.