Los defectos en la maquinaria de los exocistos y cilios causan la enfermedad de la válvula aórtica bicúspide y la estenosis aórtica

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• Investigación cardiovascular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de la válvula aórtica bicúspide (VAB) es un defecto cardíaco congénito común con una base genética desconocida para la mayoría de los casos.
• BAV está asociado con otros problemas cardiovasculares como la dilatación aórtica y la estenosis de la válvula.
• La identificación de las vías genéticas es crucial para comprender la etiología y las comorbilidades de BAV.

Objetivo del estudio:

• Investigar los fundamentos genéticos de la enfermedad de la válvula aórtica bicúspide (VAB).
• Identificar las vías genéticas asociadas con el VAB y sus comorbilidades relacionadas.
• Para explorar el papel de los genes de cilios primarios en la patogénesis de BAV.

Principales métodos:

• Se realizaron estudios de asociación genómica (GWAS) en pacientes con VAB y controles.
• Los golpes priorizados de GWAS se validaron utilizando pérdida de función in vivo, experimentos de rescate y análisis histológicos en múltiples especies.
• Las vías dependientes de los cilios y la función cardíaca se evaluaron mediante métodos moleculares y ecocardiográficos.

Principales resultados:

• GWAS identificó una asociación significativa entre BAV y las variaciones genéticas en los genes de cilios primarios, específicamente los que regulan la ciliogénesis a través del complejo de exocistos.
• La interrupción del exocisto condujo a una deterioración de la ciliogénesis y a defectos cardíacos en el pez cebra.
• Los modelos murinos exhibieron defectos de la válvula aórtica, incluidos BAV, estenosis y calcificación, tras la perturbación genética del exocisto.

Conclusiones:

• El complejo de exocisto es esencial para la ciliogénesis normal durante el desarrollo de la válvula aórtica.
• La interrupción de la ciliogénesis y sus vías de señalización aguas abajo contribuye a la BAV y las comorbilidades humanas asociadas.