Las funciones opuestas del interferón coordinan las respuestas inmunes adaptativas e innatas al bloqueo del punto de...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El interferón-gamma (IFNG) mejora la función inmune, pero también induce el agotamiento de las células T a través de la PDL1.
• La integración de estos efectos opuestos de IFNG en la inmunidad antitumoral y el bloqueo del punto de control inmune (ICB) no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Esclarecer cómo se integra la señalización IFNG en las células cancerosas y las células inmunes para regular la inmunidad antitumoral.
• Investigar el impacto de la modulación de la señalización IFNG en la función de las células inmunes y el rechazo tumoral.

Principales métodos:

• Análisis de genes estimulados por interferón (ISG) en células cancerosas e inmunes tras la inhibición de la señalización IFNG.
• Caracterización del agotamiento de las células T (T_EX) y las poblaciones de células inmunes innatas (ILC1s) en tumores.
• Evaluación del rechazo tumoral en modelos con antigenicidad variable y estado MHC-I.
• Análisis de correlación de las perturbaciones de la señalización IFNG con la respuesta ICB en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón.

Principales resultados:

• La inhibición de la señalización del IFNG tumoral disminuye los ISG en las células cancerosas pero los aumenta en las células inmunes, impulsados por el IFNG producido por T_EX.
• Las células T_EX median el rechazo tumoral en tumores ricos en antígenos.
• En los tumores con pérdida de neoantígeno o MHC-I, el IFNG derivado de T_EX promueve la maduración de las células inmunes innatas, incluidas las ILC1 de PD1⁺.
• El bloqueo de la señalización IFNG del tumor mejora la muerte inmune innata al desactivar un circuito inhibidor que involucra a PD1 y TRAIL.

Conclusiones:

• La señalización de interferón en el cáncer y las células inmunes establece una relación reguladora opuesta que limita las respuestas inmunes antitumorales adaptativas y innatas.
• La alteración de esta relación reguladora está relacionada con una mejor respuesta ICB en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón, independientemente de la carga mutacional del tumor.