La prueba de comportamiento genético identifica un sistema antiopioide huérfano

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los opioides son analgésicos eficaces dirigidos al receptor μ-opioide (MOR).
• La adicción a los opiáceos sigue siendo una preocupación importante para la salud pública debido al potencial de abuso.
• Los factores genéticos que influyen en la respuesta a los opiáceos requieren una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma de detección de animales completos para el descubrimiento genético imparcial de los moduladores de la respuesta a los opiáceos.
• Identificar nuevos genes y vías que regulan la señalización y el comportamiento de los opioides.
• Explorar el potencial terapéutico de objetivos identificados para mejorar la seguridad de los opiáceos.

Principales métodos:

• Se utilizó la genética avanzada en *Caenorhabditis elegans* para detectar mutaciones que afectan la respuesta a los opiáceos.
• Desarrolló una plataforma de comportamiento de todo el animal para pantallas genéticas de alto rendimiento.
• Investigó la función de genes identificados, incluido el GPR139, en modelos de mamíferos (ratones).
• Se examinó la coexpresión de GPR139 con MOR, su unión a MOR y su efecto sobre la señalización de la proteína G.

Principales resultados:

• Identificó el receptor 139 acoplado a proteínas G (GPR139) como un receptor huérfano conservado con actividad anti-opioide.
• GPR139 se expresa conjuntamente con MOR en los circuitos neuronales sensibles a los opioides.
• GPR139 se une a la MOR e inhibe la señalización de la proteína G mediada por la MOR.
• La deleción de GPR139 en ratones moduló la analgesia inducida por la morfina, la recompensa y los síntomas de abstinencia.
• Se ha demostrado una mayor inhibición neuronal inducida por opioides en ratones knockout GPR139.

Conclusiones:

• GPR139 actúa como un regulador negativo de la señalización MOR, exhibiendo propiedades anti-opioides.
• GPR139 representa un objetivo terapéutico potencial para mejorar la seguridad de los opiáceos y mitigar la adicción.
• La plataforma *C. elegans* ofrece un enfoque escalable para descubrir los principios de señalización de los receptores acoplados a proteínas G.