La señalización del cuerpo cetónico media la homeostasis de las células madre intestinales y la adaptación a la dieta

Área de la Ciencia:

• Metabolomía
• Biología de las células madre
• Gastroenterología

Sus antecedentes:

• Los metabolitos juegan un papel crítico en la regulación de la función y la fisiología de las células madre específicas del tejido.
• Los mecanismos específicos que vinculan los metabolitos con el comportamiento de las células madre intestinales (ISC) no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintetasa 2 (Hmgcs2) y su producto, el beta-hidroxibutirato (βOHB), en la función de las células madre del intestino delgado de los mamíferos.
• Para aclarar cómo βOHB influye en la auto-renovación, la diferenciación y la respuesta a los cambios en la dieta.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de Hmgcs2 en las células Lgr5+ ISC frente a las células intestinales diferenciadas.
• Evaluación de los niveles de βOHB en las CSI tras la manipulación del gen Hmgcs2.
• Experimentos de rescate con el uso de inhibidores exógenos de la βOHB y de la histona deacetilasa de clase I (HDAC).
• Evaluación de la función y la regeneración de la CSI en diferentes condiciones dietéticas (cetogénico frente a los suplementos de glucosa).

Principales resultados:

• La expresión de Hmgcs2 distingue a las Lgr5+ ISC auto-renovadoras de otros tipos de células intestinales.
• La pérdida de Hmgcs2 reduce el βOHB en las CSI, lo que lleva a una diferenciación sesgada hacia los destinos secretores.
• Los inhibidores exógenos de βOHB y HDAC rescatan el fenotipo de diferenciación.
• βOHB inhibe los HDAC, reforzando la señalización Notch crucial para las decisiones de auto-renovación y linaje de ISC.
• Una dieta cetogénica mejora la función y la regeneración del ISC a través de la señalización de Notch mediada por βOHB, mientras que una dieta suplementada con glucosa tiene efectos opuestos.

Conclusiones:

• El beta-hidroxibutirato (βOHB) es un metabolito clave que regula la autorrenovación y la diferenciación de las células madre intestinales (CIE).
• La ingesta dietética tiene un impacto significativo en la función del ISC y la regeneración intestinal a través de la modulación de los niveles de βOHB y las vías de señalización asociadas.
• La orientación de la señalización activada por βOHB presenta una estrategia potencial para modular la adaptación de las células madre en la homeostasis intestinal y la lesión.