La pérdida de ataxina-1 potencia la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer al elevar la transcripción cerebral...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) es causada por la expansión repetida del trinucleótido CAG en ATXN1, lo que lleva a la neurodegeneración.
• ATXN1 está relacionado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), aunque los números de repetición de CAG no cambian en pacientes con EA.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la pérdida de función de la ataxina-1 en la patogénesis de la EA.
• Determinar los mecanismos moleculares que vinculan el ATXN1 al riesgo de EA y a los procesos neurodegenerativos.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón noqueado para estudiar la pérdida de función de la ataxina-1.
• Se examinó la transcripción y expresión de BACE1 en respuesta a los niveles alterados de ataxina-1.
• Se evaluó la deposición de amiloide-beta (Aβ), la gliosis y la neurogénesis en modelos de ratón con AD y SCA1.

Principales resultados:

• El knockout de Atxn1 redujo la inhibición mediada por CIC-ETV4/5 de la transcripción de Bace1, aumentando los niveles de BACE1 y la escisión de la APP amiloidogénica en regiones del cerebro vulnerables a la enfermedad de Alzheimer.
• El aumento de BACE1 exacerbó la deposición de Aβ, la gliosis y el deterioro de la neurogénesis y la orientación axonal en modelos de ratón con AD.
• La ataxina-1 mutante expandida por poliglutamina aumentó la BACE1 post-transcripcionalmente en ratones SCA1, causando déficits axonales y neurodegeneración.

Conclusiones:

• La pérdida de la función de la ataxina-1 eleva la expresión de BACE1 y la patología amiloide, contribuyendo potencialmente al riesgo de EA.
• La disfunción de ATXN1 exacerba los procesos neurodegenerativos relevantes tanto para la patogénesis de SCA1 como para la de AD.