Las mutaciones del receptor de proteínas morfogenéticas óseas fenotípicamente silenciosas predisponen a las ratas a la hipertensión arterial pulmonar inducida por la inflamación al aumentar el riesgo de transformación neointimal

Área de la Ciencia:

• Investigación cardiovascular
• Hipertensión pulmonar Fisiopatología
• Interacciones genético-ambientales en la enfermedad

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en el receptor de la proteína morfogenética ósea 2 (Bmpr2) son un factor de riesgo importante para la hipertensión arterial pulmonar hereditaria (HAP).
• Se sospecha que los factores ambientales, como la inflamación, desencadenan la HAP en los portadores de la mutación Bmpr2.
• La sobreexpresión de 5-lipoxigenasa (5-LO) induce inflamación pulmonar y HAP transitorio en ratones, implicando el 5-LO y el leucotrieno B4 como posibles contribuyentes.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la inflamación pulmonar mediada por 5-LO interactúa con los defectos latentes de Bmpr2.
• Para determinar si esta sinergia provoca una enfermedad vascular pulmonar significativa en ratas.
• Evaluar el papel del 5-LO y del leucotrieno B4 en la patogénesis de la HAP en los mutantes de Bmpr2.

Principales métodos:

• Se generaron ratas mutantes monoalélicas Bmpr2, inicialmente fenotipicamente normales.
• Las ratas expuestas a diversos estímulos de "segundo golpe", incluido el adenovirus que expresa 5-LO, para inducir la enfermedad.
• Se analizaron muestras de pacientes con HAP hereditaria mutante en Bmpr2 para la expresión de 5-LO y se evaluaron células endoteliales de la arteria pulmonar in vitro.

Principales resultados:

• La entrega intratraqueal de adenovirus que expresan 5-LO indujo HAP severa y remodelación íntima en ratas Bmpr2+/-, pero no en compañeras de camada de tipo salvaje.
• Las ratas con enfermedad Bmpr2+/- mostraron un aumento de la expresión endógena de 5-LO y la biosíntesis de leucotrieno B4 en las lesiones neoinimales.
• Los estudios in vitro mostraron que la deficiencia de BMPR2 combinada con la inflamación de 5-LO condujo a células endoteliales de la arteria pulmonar resistentes a la apoptosis y proliferativas con características mesenquimales, activando la señalización de TGF-β.

Conclusiones:

• Un modelo de dos golpes demostró que la inflamación pulmonar puede inducir HAP grave en ratas mutantes Bmpr2.
• La transformación endotelial implica la activación de la señalización de TGF-β y la translocación de 5-LO, lo que lleva a un aumento de la producción de leucotrieno B4.
• Este estudio explica cómo las lesiones ambientales pueden activar mutaciones genéticas silenciosas para causar enfermedad vascular pulmonar.