Bases estructurales del reconocimiento y modificación de nucleosomas por las MLL metiltransferasas

Área de la Ciencia:

• Epigenética y regulación genética
• Biología estructural
• Mecanismos moleculares de la modificación de las histonas

Sus antecedentes:

• Las metiltransferasas de la familia de la leucemia de linaje mixto (MLL) son esenciales para la regulación de la transcripción en el desarrollo y los procesos celulares.
• Los mecanismos precisos por los cuales las enzimas MLL depositan marcas de metilación H3K4 en los nucleosomas, particularmente en respuesta a la ubiquitinación de la histona H2B, siguen siendo poco conocidos.
• Las proteínas MLL funcionan como parte de un complejo con factores reguladores como WDR5, RBBP5, ASH2L y DPY30.

Objetivo del estudio:

• Elucidar las bases estructurales de las interacciones de los módulos catalíticos MLL1 y MLL3 con los nucleosomas.
• Comprender cómo la monoubiquitinación de la histona H2B (H2BK120ub1) influye en la actividad de la MLL y la unión del nucleosoma.
• Revelar las distintas funciones reguladoras de WDR5 en la actividad enzimática de MLL1 y MLL3.

Principales métodos:

• Para determinar las estructuras de alta resolución se empleó la criomicroscopia electrónica (Cryo-EM).
• Se obtuvieron estructuras para los módulos catalíticos humanos MLL1 y MLL3 unidos a las partículas del núcleo del nucleosoma.
• Los nucleosomas contenían histona H2B o H2BK120ub1 sin modificar.

Principales resultados:

• Los complejos MLL1 y MLL3 exhiben interacciones extensas tanto con el pliegue de histonas como con el ADN del nucleosoma, facilitando el acceso a la cola de histonas H3 para la metilación de H3K4.
• La marca H2BK120ub1 interactúa directamente con RBBP5, un componente clave del complejo MLL, orientando así la asociación enzima-nucleosoma.
• Las distintas organizaciones estructurales en la interfaz WDR5-RBBP5-MLL explican los roles opuestos de WDR5 en la regulación de la actividad MLL1 versus MLL3.

Conclusiones:

• Estos hallazgos proporcionan información estructural sin precedentes sobre cómo se regulan las enzimas MLL a nivel de nucleosomas.
• El estudio destaca el papel crítico de la estructura del nucleosoma, incluidas las modificaciones de histonas como H2BK120ub1, en la modificación de la cola de histonas por MLL.
• La regulación diferencial de MLL1 y MLL3 por WDR5 subraya la complejidad de los mecanismos de control epigenético.