La marca de histona H3K36me2 recluta DNMT3A y da forma al paisaje de metilación del ADN intergénico

Área de la Ciencia:

• Epigenética y regulación genética
• Biología molecular
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• La metilación del ADN es crucial para el desarrollo de los mamíferos y el destino celular, con las ADN metiltransferasas (DNMT) desempeñando un papel clave.
• Si bien las modificaciones histónicas influyen en la metilación del ADN en los promotores de genes y cuerpos, los mecanismos para la metilación del ADN intergénico siguen sin estar claros.
• El síndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS) y el síndrome de Sotos, vinculados a DNMT3A y NSD1 respectivamente, sugieren una conexión.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos que controlan la metilación del ADN intergenico.
• Investigar el vínculo entre NSD1, DNMT3A y la metilación del ADN en los trastornos del desarrollo y el cáncer.

Principales métodos:

• Análisis de la localización y actividad de DNMT3A en todo el genoma.
• Ensayos de unión in vitro del dominio PWWP de DNMT3A con modificaciones histónicas.
• Ablación genética de Nsd1 y Nsd2 en células de ratón.
• Análisis de la metilación del ADN intergenético en muestras de pacientes.

Principales resultados:

• El H3K36me2 mediado por NSD1 es esencial para el reclutamiento de DNMT3A y el mantenimiento de la metilación del ADN en regiones intergénicas.
• DNMT3A se colocaliza con H3K36me2 en las regiones no codificantes eucromáticas.
• La pérdida de Nsd1/Nsd2 conduce a la redistribución de DNMT3A y a una reducción de la metilación del ADN intergénico.
• Los pacientes con síndrome de Sotos y tumores mutantes NSD1 muestran hipometilación intergénica.
• El dominio PWWP de DNMT3A se une a H3K36me2 con mayor afinidad que H3K36me3, y las mutaciones de TBRS afectan esta interacción.

Conclusiones:

• La interacción NSD1-H3K36me2 es crítica para reclutar DNMT3A a las regiones intergénicas, estableciendo una nueva vía reguladora de la transcromatina.
• La metilación intergénica aberrante de CpG, impulsada por interrupciones en esta vía, está relacionada con trastornos del crecimiento excesivo humano y cánceres.
• Este hallazgo proporciona información sobre las bases moleculares del TBRS y el síndrome de Sotos.