Las redes de agua pueden determinar la afinidad de la unión de ligandos a las proteínas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biofísica molecular

Sus antecedentes:

• La organización del disolvente influye significativamente en la termodinámica de reconocimiento de proteínas y ligandos.
• Comprender estos efectos del disolvente es crucial para el descubrimiento de fármacos y la ingeniería de proteínas.
• El papel del disolvente en la afinidad de unión a menudo se subexplota en la investigación.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de la organización del disolvente a la unión del ligando en la proteína de virulencia SiaP de Haemophilus influenzae.
• Para aclarar cómo las perturbaciones de la red de disolventes afectan la afinidad de unión del ácido siálico.

Principales métodos:

• Se utilizó mutagenesis dirigida al sitio para alterar la proteína SiaP.
• Se empleó la cristalografía de rayos X y la calorimetría de titulación isotérmica (ITC).
• Se realizó un análisis cristalográfico de la dinámica de las moléculas de agua (parámetros normalizados de desplazamiento atómico).

Principales resultados:

• Una sola mutación, distante del sitio de unión del ligando, causó un cambio de > 1000 veces en la afinidad de unión del ácido siálico.
• Este cambio de afinidad se atribuyó a una interrupción entálpica desfavorable de la red de disolventes.
• Cambios en la dinámica de la red de agua correlacionados con la energía libre de enlace alterada.

Conclusiones:

• La estructura del disolvente es un determinante crítico de la afinidad y la selectividad de unión proteína-ligando.
• La dinámica de la red de agua dentro de las cavidades de las proteínas puede predecir cambios en la energía libre de unión.
• La estructura del disolvente actúa como una restricción evolutiva que influye en la secuencia y la función de las proteínas.