UNC93B1 recluta sintenina-1 para amortiguar la señalización TLR7 y prevenir la autoinmunidad

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Los receptores Toll-like (TLR) como TLR7 y TLR9 reconocen los ácidos nucleicos, desempeñando roles diferenciales en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.
• Mientras que la activación de TLR7 exacerba la enfermedad en modelos de ratón, la deficiencia de TLR9 la empeora, lo que indica mecanismos reguladores distintos.
• Los mecanismos moleculares precisos que diferencian la regulación TLR7 y TLR9, en particular la regulación negativa, siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función del chaperón de tráfico TLR UNC93B1 en la regulación de la señalización TLR7 y TLR9.
• Para aclarar los mecanismos por los que UNC93B1 diferencia los umbrales de señalización de TLR7 y TLR9.
• Para entender cómo UNC93B1 previene la autoinmunidad dependiente de TLR7.

Principales métodos:

• Investigó el papel de UNC93B1 en el tráfico y la señalización de TLR7 y TLR9 utilizando modelos de ratón.
• Se analizó la interacción entre UNC93B1, sintenina-1 y TLR7.
• Examinó la presencia de UNC93B1 y TLR7 en los exosomas y su papel en la clasificación multivesicular de cuerpos.

Principales resultados:

• UNC93B1 limita específicamente la señalización TLR7, a diferencia de TLR9, y previene la autoinmunidad impulsada por TLR7 en ratones.
• Las mutaciones en UNC93B1 que mejoran la señalización de TLR7 interrumpen su unión a la sintenina-1, una proteína involucrada en la biogénesis de los exosomas.
• UNC93B1 y TLR7 se encuentran en los exosomas, y la interacción de UNC93B1 con la sintenina-1 facilita la clasificación de TLR7 en vesículas intralumenales, terminando la señalización.

Conclusiones:

• UNC93B1 actúa como un regulador negativo de TLR7, distinto de su papel en el tráfico de TLR9.
• La unión dependiente de la fosforilación de UNC93B1 a la sintenina-1 regula dinámicamente la activación y señalización de TLR7.
• UNC93B1 es crucial no solo para el tráfico, sino también para establecer el umbral de activación de la TLR7 autorreactiva, evitando así la autoinmunidad.