La liberación de UNC93B1 refuerza la activación compartimentada de algunos TLR

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Los receptores de tipo Toll (TLR) sensibles al ácido nucleico son críticos para detectar componentes microbianos, pero deben estar estrictamente regulados para evitar la autoinmunidad.
• La localización intracelular es clave para distinguir los ácidos nucleicos propios de los no propios, sin embargo, los mecanismos que controlan la activación intracelular de TLR siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos moleculares que impiden la activación prematura del receptor tipo Toll 9 (TLR9) fuera de los endosomas.
• Definir el papel de la chaperona de tráfico UNC93B1 en la regulación de la localización y la activación de TLR9.

Principales métodos:

• Investigó la interacción entre TLR9 y su chaperón UNC93B1 utilizando mutaciones genéticas y ataduras artificiales.
• Se analizó la dinámica de liberación de TLR9, TLR3 y TLR7 de UNC93B1 dentro de los compartimentos endosómicos.
• Se evaluó el impacto de la liberación alterada de UNC93B1 en la unión del ligando TLR9 y la transducción de señales aguas abajo.

Principales resultados:

• Se identificó un nuevo mecanismo de punto de control donde TLR9 se libera de UNC93B1 exclusivamente dentro de los endosomas, lo que permite la unión y señalización del ligando.
• Las mutaciones en UNC93B1 que aumentan su afinidad por TLR9, o el enlace artificial que deteriora la liberación, conducen a una señalización defectuosa de TLR9.
• TLR9 y TLR3 se disocian de UNC93B1 en los endosomas, mientras que TLR7 permanece unido, lo que indica mecanismos reguladores distintos para diferentes TLR endosómicos.

Conclusiones:

• Este estudio define un punto de control crítico para la activación compartimentada de TLR9, mediada por la liberación regulada de UNC93B1 dentro de los endosomas.
• Los hallazgos revelan mecanismos distintos que controlan la activación de TLRs endosomales individuales, cruciales para la prevención de enfermedades autoinmunes.
• Este trabajo proporciona información sobre la regulación precisa de las respuestas inmunes innatas a los ácidos nucleicos.