Las alteraciones coordinadas en el empalme de ARN y la regulación epigenética impulsan la leucemogénesis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del cáncer
• La genética

Sus antecedentes:

• La transcripción y el splicing pre-mRNA son cruciales para la expresión génica, con mutaciones frecuentemente observadas en la leucemia.
• La interacción entre la regulación epigenética y el empalme en la leucemogénesis sigue siendo poco conocida.
• Falta evidencia funcional que relacione las mutaciones del factor de empalme del ARN con el inicio de la leucemia.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos coordinados de las mutaciones IDH2 y SRSF2 en la leucemogénesis.
• Explorar las consecuencias funcionales de las alteraciones epigenéticas y de empalme que ocurren simultáneamente en la leucemia mieloide aguda.
• Para proporcionar evidencia de las mutaciones del factor de empalme como impulsores de la malignidad mieloide.

Principales métodos:

• Análisis del transcriptoma de 982 pacientes con leucemia mieloide aguda.
• Estudios in vivo con modelos de ratón para evaluar la mielodisplasia y la auto-renovación.
• Análisis del estancamiento de la ARN polimerasa II y de la expresión y el empalme del gen INTS3.

Principales resultados:

• Frecuente superposición de las mutaciones IDH2 y SRSF2 identificadas en la leucemia mieloide aguda.
• La coexpresión de IDH2 mutante y SRSF2 conduce a cambios de empalme profundos y mielodisplasia letal.
• Se observó un empalme aberrante de INTS3, una reducción de la expresión de INTS3 y un aumento del estancamiento de la ARN polimerasa II en células de doble mutante.

Conclusiones:

• Existe una interferencia patógena entre los estados epigenéticos alterados y el empalme en un subconjunto de leucemias.
• Las mutaciones en los factores de empalme, como SRSF2, pueden iniciar el desarrollo de tumores malignos mieloides.
• Las alteraciones spliceosomales median la leucemogénesis mutante de IDH2, destacando una nueva vía terapéutica.