Bases estructurales de la unión de antagonistas selectivos de la especie al receptor de succinato

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• El succinato, un intermediario metabólico, regula las especies reactivas de oxígeno mitocondriales y actúa como una señal de peligro inmune a través del receptor SUCNR1 (GPR91).
• SUCNR1 vincula la señalización de succinato con la hipertensión, la angiogénesis y la inflamación, implicándola en enfermedades como la colitis ulcerosa, la fibrosis hepática, la diabetes y la artritis reumatoide.
• El papel del receptor en la patogénesis de la enfermedad lo convierte en un objetivo terapéutico significativo.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar la estructura cristalina de alta resolución de la rata SUCNR1 en su conformación inactiva.
• Identificar los residuos clave implicados en la unión de antagonistas selectivos por especie.
• Para determinar la estructura de un ratón humanizado SUCNR1 unido a un antagonista selectivo para el descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Determinación de la estructura cristalina de alta resolución de la SUCNR1 de rata con un nanobody intracelular.
• Estudios de mutagénesis basados en la estructura y de unión a los radioligandos.
• Modelado molecular y determinación de la estructura del complejo de antagonistas SUCNR1 de ratas humanizadas.

Principales resultados:

• Se determinó la estructura cristalina de SUCNR1 de rata inactiva unida a un nanobody.
• Se identificaron los principales residuos que median la unión de antagonistas selectivos por especie.
• Se resolvió la estructura de alta resolución del SUCNR1 humanizado de rata complejado con un antagonista selectivo (NF-56-EJ40).

Conclusiones:

• Las ideas estructurales sobre el estado inactivo de SUCNR1 y la unión al antagonista proporcionan una base para el descubrimiento de fármacos basados en la estructura.
• Comprender la arquitectura y la selectividad de SUCNR1 es crucial para dilucidar sus funciones in vitro e in vivo.
• Este trabajo facilita el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a las vías mediadas por SUCNR1 en diversas enfermedades.