Mutaciones somáticas y dinámica clonal en hígado humano sano y cirrótico

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Hepatología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Las enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis viral y la enfermedad hepática grasa no alcohólica pueden progresar a cirrosis, insuficiencia hepática o carcinoma hepatocelular (HCC).
• Los genomas del carcinoma hepatocelular muestran diversas firmas mutacionales, a diferencia de las células madre normales del hígado, lo que sugiere que surge complejidad durante la progresión de la enfermedad.
• Comprender el panorama genómico de la enfermedad hepática crónica es crucial para descifrar el camino hacia el HCC.

Objetivo del estudio:

• Para comparar la carga mutacional y las firmas en hígados cirróticos versus hígados normales.
• Investigar el papel de las variantes estructurales y las mutaciones conductoras en la progresión de la enfermedad hepática crónica.
• Analizar la arquitectura clonal y las influencias microambientales en las mutaciones somáticas en el hígado cirrótico.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el genoma de 482 microdisecciones (100-500 hepatocitos cada una) de 5 hígados normales y 9 cirróticos.
• Análisis de la carga mutacional, las variantes estructurales (incluida la cromotripsis) y las firmas mutacionales.
• Caracterización de las expansiones clonales y su distribución espacial dentro del tejido hepático cirrótico.

Principales resultados:

• Los hígados cirróticos exhiben una mayor carga mutacional que los hígados normales.
• Las variantes estructurales, como la cromotripsis, son prominentes en la cirrosis pero raras en los hepatocitos normales.
• Se identificaron mutaciones conductoras en el 1-5% de los clones; se observaron expansiones clonales, a menudo secuestradas por bandas fibróticas.
• Las firmas mutacionales variaron: algunas fueron comunes a las células no malignas y al HCC, otras fueron enriquecidas en HCC, y las firmas exógenas mostraron variabilidad específica del paciente y del sitio.
• Los HCC sincrónicos comparten firmas con el hígado cirrótico de fondo, pero tienen una mayor carga mutacional.

Conclusiones:

• Las mutaciones somáticas en el hígado actúan como un registro histórico de exposiciones, toxicidad, regeneración y dinámica clonal durante la progresión de la enfermedad.
• Las alteraciones genómicas observadas en la cirrosis proporcionan una base para el desarrollo del carcinoma hepatocelular.
• Los factores microambientales influyen significativamente en la actividad de las firmas mutacionales dentro del hígado cirrótico.