Regulación metabólica de la expresión génica por la lactilación de histonas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• La epigenética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• El efecto Warburg describe el aumento de la producción de lactato en el cáncer y está relacionado con enfermedades como la neoplasia y la sepsis.
• El lactato es principalmente conocido como una fuente de energía y subproducto metabólico, pero sus funciones no metabólicas son en gran medida desconocidas.
• Comprender las diversas funciones del lactato es crucial para comprender varias afecciones fisiopatológicas.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones no metabólicas del lactato en los procesos celulares.
• Para explorar el papel del lactato como modificador epigenético.
• Para aclarar los mecanismos por los cuales el lactato influye en la transcripción génica.

Principales métodos:

• Identificación de los sitios de lactilación en las histonas del núcleo en células humanas y de ratón.
• Inducción de la producción de lactato por glicólisis en condiciones de hipoxia y desafío bacteriano.
• Análisis de la dinámica de la lactilación histónica en los macrófagos M1 durante la exposición bacteriana, comparándola con la acetilación.

Principales resultados:

• La lactilación derivada del lactato de los residuos de histona lisina fue identificada como una modificación epigenética.
• Se identificaron 28 sitios de lactilación en las histonas centrales en células humanas y de ratón.
• La lactilación de histona fue inducida por hipoxia y desafíos bacterianos, actuando como un precursor para la transcripción génica.
• La lactilación histónica exhibe una dinámica temporal distinta en comparación con la acetilación en los macrófagos M1.
• El aumento de la lactilación de histonas en la polarización de macrófagos M1 de fase tardía regula los genes homeostáticos y de curación de heridas, como Arg1.

Conclusiones:

• La lactilación derivada del lactato de las histonas estimula directamente la transcripción génica de la cromatina.
• Un "reloj de lactato" endógeno en los macrófagos M1 regula la expresión génica para la homeostasis durante los desafíos bacterianos.
• La lactilación histónica ofrece una nueva perspectiva sobre las funciones del lactato en la fisiología y la enfermedad, incluidas la infección y el cáncer.