Antibióticos quiméricos peptidomiméticos contra las bacterias Gram negativas

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Microbiología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Necesidad urgente de nuevos antibióticos contra patógenos gramnegativos resistentes a los carbapenems y las cefalosporinas de tercera generación.
• Los antibióticos de último recurso están perdiendo eficacia contra estos patógenos multirresistentes (MDR).
• Los patógenos de ESKAPE representan una amenaza significativa para la salud mundial debido a la resistencia a los antimicrobianos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva clase de antibióticos sintéticos dirigidos a las bacterias Gram negativas resistentes al carbapenem.
• Investigar el mecanismo de acción de estos nuevos antibióticos quiméricos.
• Evaluar la eficacia y las propiedades farmacológicas de los derivados optimizados contra los patógenos MDR.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de antibióticos quiméricos que combinan macrociclos de péptidos β-pin con andamios de productos naturales de polimixina y colistina.
• Evaluación de la actividad bactericida y el mecanismo de acción, incluida la unión al lipopolisacárido (LPS) y a la proteína de la membrana externa de barril β BamA.
• Evaluación in vitro e in vivo de derivados optimizados contra patógenos gramnegativos multirresistentes, incluidos los patógenos ESKAPE.
• Evaluación de la resistencia a la colistina y de las propiedades farmacológicas.

Principales resultados:

• Antibióticos quiméricos sintéticos desarrollados con una potente actividad bactericida contra patógenos Gram-negativos.
• Se ha demostrado un doble mecanismo de acción que involucra la unión de LPS e inhibición de la proteína BamA en el complejo de plegamiento β-barril.
• Los derivados optimizados mostraron una alta eficacia contra una gama de bacterias Gram negativas MDR, incluidos los patógenos ESKAPE.
• Superó los mecanismos de resistencia a la colistina existentes tanto in vitro como in vivo, con propiedades farmacológicas favorables.

Conclusiones:

• La nueva clase de antibióticos sintéticos muestra un potencial significativo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales causadas por patógenos Gram-negativos MDR.
• El doble mecanismo de acción y la capacidad de superar la resistencia hacen de estos compuestos candidatos prometedores para abordar una necesidad médica crítica no satisfecha.
• El candidato principal está avanzando en estudios de toxicología preclínicos, allanando el camino para posibles ensayos clínicos.