Las mutaciones recurrentes no codificantes del ARN sn1 impulsan el empalme críptico en el meduloblastoma SHH

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las variantes somáticas recurrentes en el cáncer son típicamente raras en los cánceres pediátricos y afectan principalmente a los genes codificadores de proteínas.
• Los pequeños ARN nucleares espliceosomales U1 (ARNsn) son componentes cruciales del espliceosoma, involucrados en el empalme del ARN.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las mutaciones en los genes no codificantes, específicamente en los snRNA U1, en los cánceres pediátricos.
• Identificar las mutaciones recurrentes en los ARNn U1 dentro de subgrupos específicos de meduloblastoma.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el exoma y análisis de variantes de muestras de meduloblastoma.
• Secuenciación de ARN para evaluar patrones de empalme y identificar eventos de empalme crípticos.
• Análisis de la frecuencia de mutación en diferentes tipos de cáncer y datos demográficos de los pacientes.

Principales resultados:

• Descubrimiento de mutaciones de puntos calientes muy recurrentes (r.3A>G) en el snRNA U1 en aproximadamente el 50% de los medulloblastomas de Sonic hedgehog (SHH).
• Estas mutaciones de U1 snRNA se encontraron en el 97% de los adultos y en el 25% de los adolescentes con meduloblastomas SHH, pero rara vez en los casos infantiles u otros tipos de cáncer (< 0,1%).
• Las mutaciones en el snRNA U1 conducen a la interrupción del splicing de ARN, el aumento del splicing críptico 5', la inactivación de los supresores tumorales (PTCH1) y la activación de los oncogenes (GLI2, CCND2).

Conclusiones:

• Las mutaciones del snRNA U1 representan una nueva clase de mutaciones altamente recurrentes y específicas del tejido en un gen no codificante en el cáncer.
• Estas mutaciones alteran significativamente la expresión génica a través del empalme aberrante, impulsando el desarrollo del meduloblastoma SHH.
• Dirigirse al empalme alternativo mediado por el snRNA U1 mutante presenta una estrategia terapéutica potencial para los meduloblastomas de SHH.